ng电子游戏新闻讯（通讯员欧阳宏）角膜缘干细胞（limbal stem cell，LSC）位于角膜与结膜接壤处的角膜缘区域，在角膜上皮稳态维持、、、角膜透明性和完整性中施展要害作用。。。哺乳动物成体干细胞的运气决议、、、可塑性、、、功效和特征主要由染色质的表观遗传结构和转录因子协同调控网络决议。。。这些转录调控信息又编码在染色质三维结构中。。。真核细胞的染色体通过特定的方式举行有序组装，最终形成染色体高级结构。。。三维基因组为基因的时空表达调控涤讪了却构基础，与组织发育、、、细胞运气转变、、、癌症等亲近相关。。。ng电子游戏中山眼科中心欧阳宏教授团队通过研究，发明了影响LSC功效和特征的染色质三维调控景观。。。
2021年，ng电子游戏中山眼科中心欧阳宏团队在Nature communications上揭晓题为“Core transcription regulatory circuitry orchestrates corneal epithelial homeostasis”的研究论文，首次绘制了人类LSC的组卵白修饰（H3K27ac、、、H3K4me1、、、H3K4me3、、、H3K27me3）和染色质可及性图谱，构建了基于超等增强子与转录因子相互作用的调控网络，发明RUNX1、、、PAX6和SMAD3（RPS）形成的core transcription regulatory circuitry（CRC）决议了LSC的运气。。。然而，焦点转录因子及表观遗传信息是怎样偶联三维基因组调控LSC功效和特征仍然未知。。。
2022年3月11日，欧阳宏团队在Nature communications上揭晓了研究论文 “Comprehensive 3D epigenomic maps define limbal stem/progenitor cell function and identity”。。。 该研究借助Hi-C手艺获得了LSC的高分辨率染色质三维互作图谱，展现了LSC的染色体三维组装，包括A/B compartments、、、topologically associating domains (TADs)、、、chromatin loops。。。并进一步连系表观基因组、、、转录组、、、转录因子/CTCF/SMC1连系图谱，通过多组学数据联合剖析，剖析了染色质三维结构的表观遗传特征，判断了超等增强子（SE）和超等默然子的互作网络及要害转录因子的三维调控机制，剖析了影响LSC功效和特征的染色质三维调控景观。。。
图1. 研究流程模式图
研究职员首先通过Hi-C数据在LSC中判断了A/B compartment、、、TAD和chromatin loop，并进一步展现激活（H3K27ac、、、H3K4me1、、、H3K4me3）和抑制（H3K27me3、、、H3K9me2）的组卵白修饰在三维空间结构上漫衍纪律。。。特殊地，一部分H3K4me3阳性的激活启动子之间会相互作用形成P-P loop结构。。。有趣的是，形成loop的两个启动子对应基因的表达水平保存显著差别，其中一个promoter高表达，而另一个则低表达或不表达。。。由此推测，P-P loop中低表达或不表达的H3K4me3阳性启动子此时可能饰演了增强子的角色。。。
研究职员将富含H3K27me3和H3K9me2的区域界说为超等默然子。。。超等默然子具有细胞特异性，更倾向于与同类型的转录抑制区域互作。。。与通俗默然子相比，超等默然子是一段更大的区域，可是具有更低的互作频率。。。超等默然子笼罩或互作的基因都展示了转录抑制。。。在病理状态下，角膜组织的临床体现包括炎症、、、血管入侵、、、角质化、、、角膜结膜化、、、鳞状细胞癌等。。。进一步研究发明，正常LSC中的超等默然子笼罩和互作的基因与眼发育、、、角膜上皮分化、、、免疫激活、、、血管天生、、、角质化等相关。。。特殊地，在正常LSC中，结膜上皮基因、、、干眼症要害基因MMP9和鳞状细胞癌致癌基因等均被超等默然子抑制。。。有趣的是，这些疾病基因的启动子是H3K4me3/H3K27me3阳性的bivalent状态，处于准备激活状态。。。别的，原癌基因SOX2和皮肤上皮基因KRT1在被超等默然子抑制的同时还与远端的超等增强子相互作用，形成active-inactive pairwise contacts，为转录激活做好了准备。。。因此，该研究展现了疾病基因被抑制和激活的染色质三维表观结构基础。。。
图2. LSC中的超等默然子抑制角膜疾病相关基因的表达
该研究进一步绘制了由SE-SE和SE-P loop形成的互作网络，发明部分SE会与多个启动子互作，部分启动子也会与多个SE互作，一些SE通过与启动互作的SE相互作用间接调控基因表达，形成了SE interaction hub。。。SE介导的互作loop限制在CTCF/cohesin-CTCF/cohesion 建设的insulated neighborhoods当中。。。综上，团队进一步构建了p63/RPS介导的SE-P互作网络，展现了要害转录因子的三维调控机制。。。
图3. 编码在LSC多层级基因组结构中的三维调控景观
ng电子游戏中山眼科中心、、、眼科学国家重点实验室为本论文第一作者单位。。。李名森副研究员为本论文的第一作者，欧阳宏和刘奕志两位教授是本论文的通讯作者。。。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28966-6
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