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科研希望

ng电子游戏刘奕志教授领衔的中美国际团队细胞介导修复研究效果被Nature Medicine评为“2016年生命科学七大领域八大突破性希望之一”

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克日，Nature Medicine盘货了2016年生命科学七大领域（基因治疗、、、免疫疗法、、、熏染病、、、癌症、、、再生医学、、、自身免疫疾病、、、神经生物学）的8大突破性希望。。。其中，ng电子游戏中山眼科中心刘奕志教授领衔的中美国际团队研究效果——使用内源性干细胞再生功效性晶状体——细胞介导修复晶状体（A lens on cell-mediated repair）被列为2016年全球再生医学领域最主要的突破性效果，这是自2010年Nature Medicine盘货生命科学七大领域突破性希望以来，唯一由中国科学家领衔团队的研究。。。

Nature Medicine称“使用内源性干细胞（endogenous stem cells）举行组织修复是再生医学的一个主要目的，这可有用阻止免疫倾轧及外源性干细胞引入导致的肿瘤形成。。。眼部疾病修复就是再生医学的一个主要领域，由于此前已经发明了晶状体内皮前体细胞（LECs），而增进LECs的增生是治疗白内障的有用要领。。。”

刘奕志教授领衔的国际化团队，经由18年的研究，使用自体内源性干细胞实现晶状体原位再生，用于治疗婴幼儿先天性白内障。。。研究团队发明晶状体保存内源性上皮干细胞，并证实Pax6和Bmi1是维持其自我更新和分化能力的要害因子，发明现在通例的白内障手术囊袋破口大，损伤内源性上皮干细胞，无法再生晶状体。。。他们建设了一种全新的超微创白内障术式，将病变组织扫除，�；；だ谙赴さ幕啄ず驮偕⑶樾�，在新西兰兔和食蟹猴中首次乐成原位长出透明晶状体。。。在临床试验中12名2岁以内的先天性白内障患儿接受了这种新术式，术后再生出功效性晶状体，后发障爆发率降低20倍以上，临床试验证实了新术式在治疗先天性白内障中的清静性和有用性。。。该研究为白内障治疗提供了全新的战略，并开发了组织再生及干细胞临床应用的新偏向，原创论文于2016年3月9日在《自然》（Nature）杂志上揭晓。。。

相关报道转发 自然医学杂志官网

克日，NatureMedicine盘货了2016年生命科学七大领域（基因治疗、、、免疫疗法、、、熏染病、、、癌症、、、再生医学、、、自身免疫疾病、、、神经生物学）的8大突破性希望。。。

（一）基因治疗领域——越来越精准（Keeping it precise）

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精准的基因编辑使得我们对一系列难治性且容易爆发抗性的疾病举行治疗，来自哈佛医学院研究职员的研究（Nature 528, 490-495,2016）开发出一个新版本的Cas9酶或能够强有力的解决困扰CRISPR/Cas9系统的障碍，使脱靶效应降低到无法检测的水平，让我们离高度特异性的核酸酶更近了一步。。。

酿脓链球菌Cas9酶（SpCas9）可以和短链向导RNA（sgRNAs）一起举行基因组编辑，后者通过与靶标互补配对从而指导核酸酶连系DNA。。。由于sgRNAs不具有特异性，因此可能切割与靶序列相似的DNA序列，从而造成脱靶效应。。。这项研究中，研究职员以为非特异性剪切可能是由于核酸酶与非特异性DNA序列连系细密导致，因此他们合成了一种与非特异性序列结协力更弱的突变核酸酶（SpCas9-HF1），在人体细胞实验中他们发明这个核酸酶可以将凌驾85%的靶序列切割，可是却检测不到非特异性切割。。。

这种要领或使得基因编辑能够举行更清静的治疗，也为研究职员提供了一种优化核酸酶的战略。。。

（二）免疫疗法领域——合乎常理的生物制品（Logical biologicals）

T细胞在一些临床试验中展现出了惊人的潜力，例如：：：通过基因工程编辑T细胞内源性受体或者添加外源性嵌合抗原受体（CAR），使之可以识别癌细胞外貌的抗原，但由于这些抗原大大都也会在正常细胞中表达，因此这种疗法经常带来严重副作用。。。

今年WendellLim实验室报道了一种有可能改善CAR治疗的要领，这种要领依赖于一种进化上的古板信号通路，在这条信号通路中，Notch受体与细胞外信号一起控制基因转录，从而控制细胞行为。。。

使用这个特点，研究职员建设了一种新的调控机制：：：T细胞先通过一种合成的Notch受体（SynNotch）识别癌细胞的一种抗原，以此激活对另一种肿瘤抗原特异性的CARs的转录翻译（Cell 164, 780-791, 2016; Cell 164,770-779, 2016）。。。这种组合可以限制T细胞杀伤只表达这两种抗原的细胞。。。因此这种要领可以提高选择性、、、更好控制以减小治疗时爆发的副作用。。。在荷瘤小鼠身上，SynNotch T细胞特异性地扫除了同时表达两种抗原的细胞，而对只表达一种抗原的细胞无影响。。。

在相同课题组随后的一篇文章中，他们批注SynNotch T细胞可以分化为需要的种种效应细胞或者选择性爆发细胞毒性分子、、、抗体、、、细胞因子及佐剂，同时这些反映仅仅需要通过合成的通路就可以控制，与内源性的T细胞信号通路无关。。。

事实上，SynNotchT细胞可以用于反抗病毒熏染、、、太过活化或其他功效杂乱的细胞，这大大拓宽了它的应用领域，可是还需要优化进而将之转化为临床应用。。。

（三）熏染病领域——设计HIV抗体（Blueprints for HIV antibodies）

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全天下有凌驾3600万的HIV熏染患者，2015年新发熏染病例凌驾200万，因此开发可以预防HIV熏染的疫苗是全球公共卫生的主要目的。。。可是由于HIV病毒可以很快躲过免疫系统的监视，因此古板的疫苗对之无效。。。

近年来，从部分熏染患者身上找到可以中和一系列HIV病毒的广谱性中和抗体（bNAbs）促使研究职员实验通过人工抗原去爆发这种抗体。。。可是，由于这些bNAbs的前体卵白并不与HIV连系，这个历程就变得异常重大。。。接纳一种工程化手段，Amelia Escolano及其同事发明通过一直修饰针对HIV包膜卵白（Env）的抗原，并逐步免疫小鼠，这些小鼠乐成爆发了针对难中和二级抗体的HIV特异性bNAbs（Cell 166, 1445-1458, 2016），而重复注射针对Env的简单抗原则不会爆发bNAbs。。。

只管一些HIV阳性的熏染者引发了HIV bNAbs，可是这项研究是人类首次接纳免疫的要领乐成爆发HIV bNAbs。。。只管这种要领太重大以至于很难直接举行临床转化，可是它为合成HIV人工抗原并通过特殊要领引发HIV抗体带来了曙光。。。

（四）癌症领域

1）致命的逃逸（A deadly escape）

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在癌症转移的历程中，癌细胞必需先突破血管周围的内皮细胞障碍，从而进入循环系统并抵达新的组织。。。而一项新研究批注：：：癌细胞可以通过诱导内皮细胞殒命而通过血管壁进入血管（Nature 536,215-218,2016）。。。

来自马克斯-普朗克心肺研究所（Max Planck Institute for Heart and Lung Research）的研究职员首次发明：：：癌细胞与内皮细胞共作育时会通过癌细胞外貌的淀粉样前体卵白激活内皮细胞外貌的殒命受体6（DR6），从而诱导内皮细胞殒命。。。这个效应对小鼠体内肿瘤转移至关主要：：：抑制癌细胞诱导的内皮细胞殒命可以抑制血管中的癌细胞在肺部形成转移灶。。。虽然，该研究还需要进一步深入以剖析：：：内皮细胞殒命怎样增进癌细胞穿过血管以及整个历程怎样增进人体内肿瘤转移。。。

2）突变受体（Going afterreceptor mutants）

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内皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌病人往往因此受益，可是这些受体往往又会再次突变导致肿瘤爆发抗药性。。。

抗表皮生长因子受体（EGFR）耐药性突变肺癌的新型异位抑制剂（第四代新药）EAI045的研发乐成，是国际上第一个可以战胜T790M/C797S耐药突变的抑制剂，具有广谱的EGFR抑制效果。。。

这个由美国科学家和工业界相助发明的变构EGFR抑制剂对一系列EGFR突变型都具有较强的抑制效果（Nature 534, 129-132, 2016）。。。

通过对250万个化合物的筛选，研究职员发明了这个特别的抑制剂，它可以连系突变受体的一个变构点，使受体坚持一种失活的构象，同时不影响它连系ATP的功效，也不会影响正常EGFR受体的功效。。。与西妥昔单抗（cetuximab）联合使用时，这个抑制剂可以让耐受现在所有疗法的肿瘤缩小。。。

推荐阅读：：：Nature：：：抗EGFR第四代新药EAI045降生背后的故事

（五）再生医学领域——细胞介导修复晶状体（A lens on cell-mediatedrepair）

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使用内源性干细胞（endogenous stem cells）举行组织修复是再生医学的一个主要目的，这可有用阻止免疫倾轧及外源性干细胞引入导致的肿瘤形成。。。

眼部疾病修复就是再生医学的一个主要领域，由于此前已经发明了晶状体内皮前体细胞（LECs），而增进LECs的增生是治疗白内障的有用要领。。。

一项由中美科学家相助完成的新研究（Nature 531,323-328,2016）找到了一种新的侵入程度低的手术要领，未来有可能用于治疗先天性白内障的婴儿，同时并发症爆发概率极低。。。研究职员通过在晶状体边沿以远小于此前的创口在康健兔子和猕猴眼内举行了手术，这在最大程度上保存了LEC，并坚持了晶状体的自然恢复时间。。。

这种要领若是乐成转化光临床，将显着降低术后并发症及再次手术的概率。。。

现在通过在12例儿童白内障患者身上举行实验，他们发明这项手艺可以和通例手术一样提高视力，可是并发症爆发率由通例的92%降低到了17%。。。

不过由于年岁相关的白内障患者体内LECs数目降低，这个要领是否对晚年白内障也有用还需要进一步验证。。。

（六）自身免疫疾病领域——迈向抗原特异性治疗（Toward antigen-specifictherapy）

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只管被批准的自身免疫疾病治疗药物很是少，但两项最新研究提供了一种看法性的自身免疫病治疗新要领：：：通过特殊手段特异性扫除攻击病人自身组织的淋巴细胞而不影响免疫系统的其它部分。。。

慢性天疱疮是一种由于抗体连系皮肤卵白桥粒芯卵白3（Dsg3）导致的有数起疱疾病，受到肿瘤免疫治疗的启发，来自宾夕法尼亚大学的研究职员（Science 353,179-184,2016）设计了一种工程化T淋巴细胞（将嵌合抗原受体替换为了Dsg3），可特异性攻击爆发自身抗体的B淋巴细胞，从而抑制了自身抗体的爆发。。。

而来自加拿大的卡尔加里大学（University of Calgary）研究职员（Nature530,434-440,2016）接纳了另一种要领，他们通过增强调理性T细胞的功效来治疗疾病，而非杀死B细胞。。。

他们通过在纳米颗粒上修饰抗原肽-主要组织相容性复合物（MHC），可以促使T细胞转变为调理性T细胞，系统注射这样的纳米颗�：：：�，1型糖尿病小鼠体内爆发了大宗的调理性T细胞，从而维持了血糖的正常水平。。。据悉，一旦临床试验乐成，这种Navacims纳米候选药物或有望资助治疗类风湿性枢纽炎、、、多发性硬化症等一系列疾病。。。

（七）神经生物学领域——剖析突触的剪切（Parsing synaptic pruning）

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经典的补体级联放大信号通路已经被证实会影响中枢神经系统中神经回路的发育和重塑，可是否补系一切也会增进神经疾病爆发还不清晰。。。现在年揭晓的3项研究则展现了补体介导的突出扫除对神经精神病学疾病及神经退行性疾病的影响。。。

Broad研究所的Stanley精神中心、、、哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究职员凭证近6万5千人的遗传剖析，展现了若是一个人继承的“突触修剪”相关的基因(消除神经元之间的毗连)，他们的精神破碎症的风险会增添。。。研究职员发明：：：补体4基因（C4）突变导致的结构转变与精神破碎症相关（Nature 530,177-183,2016），其中精神破碎症患者脑部C4A的含量升高，C4保存于神经元中的突触部位，而扫除C4则会降低突出剪切的比例。。。这批注引起C4表达上调的基因突变也许导致了过量的突触剪切，从而导致了精神破碎症。。。

第二项研究是由StanleyCenter的研究职员发明：：：补体信号和吞噬性小神经胶质细胞与阿尔兹海默症早期的突触缺失相关（Science352,712-716,2016），他们发明补体C1q的上调会激活吞噬性小神经胶质细胞，最终导致突触被扫除。。。

第三项来自加尼福利亚大学旧金山分校的研究（Cell 165, 921–935, 2016）批注在神经退行性疾病额颞叶痴呆小鼠模子中，C1qa会增进小神经胶质细胞依赖的突触扫除。。。

这些研究配合批注晰补体介导的突触扫除在一系列神经退行性疾病及精神杂乱中施展主要作用。。。

Notable advances 2016Hannah Stower, Tanya Bondar,Alison Farrell, MichaelBasson, Randy

Levinson, Christine Borowski, JavierCarmona & Brett Benedetti

NatureMedicine 22, 1374–1376 (2016) doi:10.1038/nm1216-1374

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电话: 020-84112828

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